Pour que le système soit capable d'apprendre, il faut une modification durable du couplage entre les neurones. Ce couplage repose sur l'efficacité de la liaison synaptique, c'est à dire la facilité avec laquelle le neurone pré-synaptique peut influencer l'activation du neurone post-synaptique.
Les premières hypothèses sur l'adaptation synaptique ont été formulées par Hebb en 1949 [12]. Sur la bases de données comportementales, il propose une règle de renforcement synaptique fondée sur l'activité du neurone pré-synaptique et du neurone post-synaptique. Selon lui, l'influence de la synapse est augmentée lorsque les neurones pré-synaptique et post-synaptique sont actifs simultanément. Ceci pourrait expliquer pourquoi deux stimuli pré-synaptiques concommitants (mais non nécessairement liés causalement) tendent à être associés dans un même comportement (à l'exemple du chien de Pavlov, conditionné pour associer le son d'une cloche à la présentation d'un repas, qui se met à saliver lorsque l'on fait résonner la cloche seule).
``Quand un axone de la cellule A est assez proche pour exciter une cellule B et quand, de façon répétée et persistante, il participe à son activation, un certain processus de croissance, ou un changement métabolique s'installe dans une cellule ou dans les deux tel que l'efficacité de A, en tant qu'elle est une des cellules qui active B, est augmentée.''
- D. Hebb - traduit dans [13]
En 1973, l'intuition de Hebb est confirmée expérimentalement par la mise en évidence d'un processus de potentiation à long terme (Long term potentiation) dans l'hippocampe [14]. En excitant électriquement un chemin d'activation existant, ces auteurs constatent que celui-ci tend à se renforcer, c'est à dire que l'excitation ultérieure du même chemin tend à produire une réponse plus intense. Ce phénomène se maintient de plus sur une longue durée.
Le mécanisme sous-jacent met en jeu des récepteurs spéciaux : les récepteurs NMDA qui ouvrent les canaux ioniques (à calcium) lorsqu'il y a à la fois libération du neurotransmetteur et dépolarisation du récepteur. Cette ouverture de canaux ioniques tend par ailleurs à augmenter durablement la puissance des canaux ioniques associés à d'autres récepteurs : récepteurs AMPA. La synapse est donc renforcée à long terme.
On peut rajouter un point à la règle de Hebb : une activité pré-synaptique forte qui n'entraine pas d'activité sur le neurone post-synaptique a pour effet de désactiver la synapse. Il existe de même des mécanismes de dépression à long terme (LTD) qui se mettent en place lorsqu'une stimulation synaptique n'est pas suivie par une dépolarisation du récepteur.
Ces mécanismes ne sont peut-être pas les seuls impliqués dans l'apprentissage, mais leur généralité et leur présence au niveau de la plupart des synapses du cerveau laissent à croire qu'ils y jouent un rôle décisif.